Bijdrage klinisch geneticus dr. Saskia Lesnik

Het ziektebeeld

HCHWA-D (Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis, Dutch type) - ook wel familiaire amyloïd angiopathie genoemd - komt voor bij drie families die oorspronkelijk afkomstig zijn uit Katwijk en Scheveningen. De stambomen van deze families gaan terug tot de 18e eeuw, maar het is tot op heden nog niet mogelijk geweest de gemeenschappelijke voorouder aan te tonen. Inmiddels zijn er ook patiënten bekend die elders in Nederland of in het buitenland wonen (bijv. door verhuizingen), maar de voorouders van deze mensen blijken allen afkomstig uit een van de drie families.
Bij HCHWA-D treedt de eerste hersenbloeding bij het merendeel van de patiënten op tussen de leeftijd van 45 en 60 jaar. Het gemiddelde ligt op 52 jaar met een spreiding van 39 tot 76 jaar. Bij iedereen verloopt de ziekte anders. Ongeveer een derde deel van de patiënten overlijdt aan de gevolgen van de eerste hersenbloeding. Degenen die de eerste bloeding overleven, worden vaak getroffen door recidiverende bloedingen (gemiddeld krijgen patiënten drie bloedingen, en er is een spreiding tussen de 0 en de 10 bloedingen). Deze bloedingen kunnen tot ernstige hersenbeschadigingen leiden. De gemiddelde tijd tot overlijden na de eerste bloeding is tien jaar, met een spreiding tot 20 jaar. Naast hersenbloedingen kan dementie een symptoom van de ziekte zijn.

Oorzaak

De oorzaak van de ziekte HCHWA-D is een mutatie op het APP-gen op chromosoom 21. (zie erfelijkheid). Door deze mutatie vindt een stapeling van amyloïd (zie eiwit) plaats in de wand van de hersenvaten. Hierdoor worden de wanden van de vaten broos en kunnen hersenbloedingen ontstaan.

Eiwit

Verschillende eiwitten kunnen amyloïd vormen. Deze kunnen op verschillende plaatsen in het lichaam neerslaan. Bij HCHWA-D is dit in de vaatwanden van de hersenen. Wanneer de neerslag wordt bekeken onder een gewone microscoop lijkt het vormeloos materiaal, maar bij sterke vergroting blijkt het opgebouwd te zijn uit massale hoeveelheden van zeer kleine vezeltjes, de zogeheten amyloïd fibrillen. Wanneer je deze stof kleurt met congo rood techniek zal het groen oplichten wanneer het bekeken wordt met gepolariseerd licht. Andere kenmerken van amyloïd: het is een onoplosbare en was-achtige substantie.

Erfelijkheid

HCHWA-D is autosomaal dominant overerfbaar. Wat wil dat nu zeggen:

Chromosomen
Chromosomen zijn de dragers van ons erfelijkheid materiaal. De chromosomen bevatten de volledige genetische informatie die noodzakelijk is voor het ontwikkelen, in stand houden en voortplanten van een individu. Chromosomen bestaan uit lange strengen DNA (desoxyribonucleïnezuur) rond een eiwitkern. Het DNA bevat de code waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd.

Elke cel bevat een volledige kopie van het erfelijkheidsmateriaal in de vorm van chromosomen. Bij elke celdeling wordt er namelijk een kopie gemaakt van al het erfelijkheidsmateriaal. Afhankelijk van de functie van de cel, wordt maar een deel van het erfelijkheidsmateriaal gebruikt.

Elke lichaamscel bevat normaal 46 chromosomen, die twee aan twee gelijk zijn. In totaal heeft iedere cel dus 23 chromosomenparen. Van elk paar is het ene chromosoom van de moeder afkomstig en het andere van de vader.

De voortplantingscellen (de eicellen of de zaadcellen) zijn een uitzondering en bevatten slechts 23 chromosomen (ze vormen dus geen paar). Bij de deling tot voortplantingscellen verdelen de chromosomen zich, zodat het aantal chromosomen wordt gehalveerd van 46 tot 23. Tijdens de bevruchting komen er dus 23 chromosomen van de eicel, en 23 chromosomen vanuit de zaadcel bij elkaar, zodat er weer een cel ontstaat met 46 chromosomen. Door de samensmelting van eicel en zaadcel wordt het erfelijk materiaal van beide voortplantingscellen samengevoegd.

Het 23ste paar chromosomen bepaalt het geslacht, dit zijn de geslachtschromosomen. Dit paar is bij mannen en vrouwen verschillend. Een vrouw heeft twee X-chromosomen, één van haar vader en één van haar moeder. Een man heeft een X-chromosoom afkomstig van zijn moeder, en een Y-chromosoom dat van zijn vader afkomstig is. De overige 22 paar chromosomen worden de autosomen genoemd.

22 paar (autosomale) chromosomen en 1 paar geslachts- of sexchromosomen (ofwel XX ofwel XY). De paren maken samen dus 46 chromosomen. In elke cel van ons lichaam zitten deze 46 chromosomen.

DNA
DNA (DesoxyriboNucleic Acid of desoxyribo-nucleïnezuur) is de draadachtige stof waaruit chromosomen zijn opgebouwd. Het DNA bevat de code waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA bestaat uit twee complementaire strengen die samen een soort wenteltrap vormen, de DNA-helix. De treden worden gevormd door de vier basen, adenine koppelt altijd aan thymine en cytosine altijd aan guanine. De basen volgen elkaar op in één lange draad, met steeds een andere volgorde. Deze lange reeks van basen bevat de unieke code voor onze erfelijke eigenschappen.

De DNA-strengen zijn opgewonden rond eiwitbolletjes. Op deze manier ontstaat de structuur die we chromatine noemen. Deze chromatinedraad is ook weer spiraalvormig opgevouwen tot een chromosoom.
Een stukje afgebakend DNA dat het recept bevat voor een eigenschap, noemen we een gen. Genen bepalen al onze erfelijke eigenschappen, zoals de kleur van ons haar en onze ogen. Verder zorgen de genen ervoor dat bepaalde eigenschappen overerven.

Genen
Genen bevatten de informatie voor alle erfelijke eigenschappen. Een gen is een stukje van het DNA dat de code of de informatie bevat voor een eigenschap. Genen liggen dus verspreid op de chromosomen.
Elk gen bevat de code voor een reeks van aminozuren, die samen een eiwit vormen. De volgorde van de verschillende aminozuren bepaalt de eigenschappen van het eiwit. Eiwitten zijn de bouwstenen van ons lichaam. Ze zijn essentieel voor een cel.

Van elk chromosoom hebben we twee exemplaren. De genen die op deze overeenkomstige chromosomen liggen, zijn dus ook overeenkomstig. Dat betekent dat elk gen in tweevoud aanwezig is. Eén gen is afkomstig van de moeder (op het moederlijke chromosoom) en het andere gen is afkomstig van de vader (op het vaderlijke chromosoom).

Genen: dominant of recessief

Elke lichaamscel bevat van elk chromosoom twee kopieën, één van de vader en één van de moeder. Dat betekent ook dat elk gen dus in tweevoud aanwezig is. Voor elke eigenschap, zoals bijvoorbeeld de haarkleur, zijn er dus twee genen verantwoordelijk. Welke haarkleur het kind heeft, is afhankelijk van het ‘type’ gen.

DOMINANTE genen komen altijd tot uitdrukking bij een bepaalde eigenschap, zij overheersen het andere gen. Wanneer beide genen even sterk zijn, worden ze co-dominant genoemd.

RECESSIEVE genen komen niet tot uitdrukking, zij worden onderdrukt door het andere gen. Wanneer twee genen voor een bepaalde eigenschap allebei recessief zijn, komt deze recessieve eigenschap wel naar voor.

Autosomaal (niet-geslachtsgebonden) DOMINANTE overerving
Sommige erfelijke eigenschappen en aandoeningen ontstaan als iemand van één ouder een afwijkende erfelijke eigenschap krijgt, ook al krijgt hij van de andere ouder een normale eigenschap.

Dat komt omdat het afwijkende gen bijvoorbeeld een eiwit produceert dat schadelijk is voor de cel, zonder dat het gezonde gen daartegen iets kan ondernemen. Het schadelijke gen is dominant. Bij HCHWA-D zit het foutje op chromosoom 21 in het APP-gen. Door dit foutje ontstaat na afbraak van APP een slecht oplosbaar amyloïd dat neerslaat in de vaatwanden van de hersenen.

Kinderen van iemand met een autosomaal dominant erfelijke aandoening ontvangen via de eicel of de zaadcel van de aangedane ouder of het normale gen, of het afwijkende gen. Zo'n erfelijke aandoening draagt diegene dus over op zijn of haar kinderen met een kans van 50% voor elke zoon of dochter.

De afwijking ligt bij autosomaal dominante overerving op één van de autosomale chromosomen. Dat betekent dat het geslacht van het kind geen invloed heeft op de kans dat de aandoening wordt overgedragen.

Toekomstperspectief

Momenteel vindt wetenschappelijk onderzoek plaats naar HCHWA-D op verschillende gebieden:

Biochemisch onderzoek (dat wil zeggen dat het eiwit wordt bestudeerd: hoe stapelt het zich en wat is de structuur van het eiwit).
Visualisatie van het amyloïd met behulp van beeldvormende technieken (voor diagnose, beloop van de ziekte, en t.z.t. effecten van eventuele therapieën).
ransgene muizen. Dit zijn muizen waarbij de genen gemanipuleerd zijn. Deze muizen hebben nu ook HCHWA-D. Op deze muizen kan daardoor gericht onderzoek worden verricht.

Het is op dit moment moeilijk te zeggen of er een therapie zal komen en zo deze er komt, hoe lang dit nog op zich laat wachten. In de medische wereld wordt er in ieder geval over nagedacht en onderzoek naar gedaan. Maar voor het zover is zullen nog heel veel vragen beantwoord moeten worden.